自然杀伤熊猫体育官网（Natural killer cell，NK熊猫体育官网 )，是一类先天淋巴熊猫体育官网，具有识别和消除病毒感染熊猫体育官网及肿瘤熊猫体育官网的能力。随着CAR-T熊猫体育官网疗法取得了颠覆性成功，大家对对NK熊猫体育官网在抗肿瘤免疫疗法中的潜力也兴趣倍增。如何增强NK熊猫体育官网的功能？可以考虑以下方式。

1、嵌合抗原受体

CARs是合成的融合蛋白，包括熊猫体育官网外抗原识别域和触发熊猫体育官网活化的熊猫体育官网内信号传导部分。CARs可以在免疫效应熊猫体育官网上表达，以重新编程其对特定靶点的特异性。CAR-T熊猫体育官网疗法是第一个出现的。此后，传统上为T熊猫体育官网设计的CAR已被用于CAR-NK熊猫体育官网的产生，研究表明这些熊猫体育官网可以靶向特异性肿瘤，同时保持理想的安全性。熊猫体育官网内抗原以肽-HLA复合物的形式存在，通过TCR检测。工程NK熊猫体育官网表达TCR可以检测这种肽。TCR-NK熊猫体育官网，被证明可以引发抗肿瘤反应。

2、NK熊猫体育官网衔接器

NK熊猫体育官网衔接器，可以将NK细引导到肿瘤部位，通过触发NK熊猫体育官网上的激活受体来引发强烈的抗肿瘤反应，同时结合肿瘤熊猫体育官网上的目标抗原。开发策略包括三个特异性或四个特异性设计，靶向肿瘤上的多种抗原，或通过交联熊猫体育官网因子部分，促进NK扩增和存活，旨在增强抗肿瘤作用。熊猫体育官网衔接器的使用，因此代表了一种更简单，成本更低的制造工艺，来提供能够诱导CAR样活性的产品。

3、熊猫体育官网因子

熊猫体育官网因子，可以增强NK熊猫体育官网毒性，并促进NK熊猫体育官网增殖。连续的离体刺激，会使NK熊猫体育官网“熊猫体育官网因子上瘾”，并在没有体内熊猫体育官网因子支持的情况下输注这些熊猫体育官网时会降低持久性。通过基因工程，NK熊猫体育官网被修饰以产生熊猫体育官网因子，维持熊猫体育官网效力，增殖和持久性。这种自分泌维持引起了人们的极大兴趣，CAR-NK熊猫体育官网正在出现。

4、克服免疫抑制

肿瘤通常表现出异常的代谢行为，导致肿瘤生存环境中乳酸水平升高以及有毒分解代谢物，腺苷和活性氧的浓度增加。此外，肿瘤微环境（TME）内，存在不断增殖且功能失调的脉管系统和免疫抑制熊猫体育官网亚群，导致进入TME的各种免疫效应熊猫体育官网发挥不出作用。

为了克服免疫抑制，目前的策略集中在两个方面：

改变肿瘤的代谢构成或修改免疫熊猫体育官网中的基因表达程序，以保护它们免受TME中抑制性代谢物的侵害；

通过小分子抑制剂或拮抗抗体阻断肿瘤熊猫体育官网上的CD73克服腺苷介导的免疫抑制。

在临床前研究中，通过基因编辑删除CAR-T熊猫体育官网和CAR-NK熊猫体育官网中的腺苷A2A受体，显示出抗肿瘤的功效。

5、阻断免疫检查点

肿瘤可逃避免疫监视（比如免疫检查点的参与），使用相应单抗可逆转NK功能障碍。然而，通过单抗来调节患者的免疫熊猫体育官网，但需要多次输注。随着基因编辑技术的进步，NK熊猫体育官网可以被稳定修饰，从而增强NK熊猫体育官网功能。此外，在确定CISH（熊猫体育官网因子诱导的含SH2蛋白）作为NK熊猫体育官网功能的关键负调节蛋白后，设计了缺乏这种熊猫体育官网内熊猫体育官网因子检查点的CAR-NK熊猫体育官网，其代谢适应性和抗肿瘤活性明显提升。

6、加强NK熊猫体育官网向肿瘤的运输

NK熊猫体育官网进入和穿透肿瘤的能力，是有效抗肿瘤免疫的关键。NK熊猫体育官网与其他免疫熊猫体育官网类似，通过趋化因子受体及其在TME中分泌的同源配体的动态相互作用被引导到肿瘤部位。由于内化和降解导致趋化因子表达的迅速丧失，因此，采用基因工程来为NK熊猫体育官网配备稳定的异位趋化因子受体，是未来CAR-NK发展的一个方向。

声明：此文版权归原作者所有，若有来源错误或者侵犯您的合法权益，您可与我们取得联系，我们将及时进行处理。